ВАЛЬДОКСАН ТАБЛ П/П/О 25 МГ №28

Состав

Активное вещество: агомелатин 25 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 61,84 мг; магния стеарат - 1,3 мг; крахмал кукурузный - 26 мг; повидон-К30 - 9,1 мг; кремния диоксид коллоидный - 0,26 мг; карбоксиметилкрахмал натрия - 3,9 мг; стеариновая кислота - 2,6 мг

Описание лекарственной формы

Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжево-желтого цвета, с изображением логотипа фирмы голубого цвета на одной стороне.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - антидепрессивное.

Фармакодинамика

Агомелатин - агонист мелатонинергических рецепторов МТ1 и МТ2 и антагонист серотониновых 5-НТ2C-рецепторов.

Агомелатин представляет собой антидепрессант, активный на валидированных моделях депрессии (тест приобретенной беспомощности, тест отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), равно как и на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса. Было показано, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к альфа-, бета-адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, допаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам.

Агомелатин усиливает высвобождение дофамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры головного мозга, и не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина. В опытах на животных с десинхронизацией циркадных ритмов было показано, что агомелатин восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов посредством стимуляции мелатониновых рецепторов.

Агомелатин способствует восстановлению нормальной структуры сна, снижению температуры тела и выделению мелатонина.

Показана эффективность краткосрочного применения агомелатина (терапия 6–8нед) в дозах 25–50 мг у пациентов с большими депрессивными эпизодами.

Также показана эффективность применения агомелатина у больных с более тяжелыми формами депрессивного расстройства (оценка по шкале Гамильтона ≥25).

Агомелатин был также эффективен при изначально высоких уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств.

Подтвержден поддерживающий антидепрессивный эффект агомелатина (при продолжительности исследования 6 мес) в дозе 25–50 мг 1 раз в сутки.

Результаты исследования подтвердили противорецидивную эффективность агомелатина, которая оценивалась по времени до наступления рецидива заболевания (p=0,0001). Частота развития рецидива в группе пациентов, принимавших агомелатин, составила 22%, в группе плацебо - 47%.

Эффективность агомелатина была продемонстрирована в 6 из 7 клинических исследований (преимущество (2 исследования), или сопоставимая эффективность (4 исследования)) в гетерогенных популяциях взрослых пациентов с депрессией, по сравнению сСИОЗС/СИОЗСН (сертралин, эсциталопрам, флуоксетин, венлафаксин или дулоксетин). Антидепрессивный эффект оценивался по шкале Гамильтона (17-пунктовая версия) либо как первичная, либо как вторичная конечная точка.

Агомелатин не оказывает отрицательного воздействия на внимание и память, у пациентов с депрессией агомелатин в дозе 25 мг увеличивает продолжительность фазы медленного сна без изменения количества и продолжительности фаз быстрого сна. Прием агомелатина в дозе 25 мг также способствует более быстрому наступлению сна со снижениемЧСС и улучшению качества сна (начиная с первой недели лечения); при этом заторможенности в дневное время не отмечается.

На фоне приема агомелатина отмечена тенденция к снижению частоты сексуальной дисфункции (влияние на возбуждение и оргазм).

Прием агомелатина не оказывает влияния наЧСС иАД, не вызывает сексуальных нарушений, не вызывает синдрома отмены (даже при резком прекращении лечения) и синдрома привыкания.

Эффективность агомелатина в дозе 25–50 мг 1 раз в сутки подтверждена у пациентов с депрессией пожилого возраста моложе 75 лет в ходе 8-недельного клинического исследования. У пациентов в возрасте 75 лет и старше нет подтвержденных данных о наличии существенного эффекта.

Переносимость агомелатина у пожилых пациентов сопоставима с таковой у молодых.

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

После приема внутрь агомелатин быстро (≥80%) всасывается.Cmax в плазме достигается через 1–2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность после приема терапевтической дозы низкая (<5%); межиндивидуальная вариабельность значительная. Биодоступность у женщин выше, чем у мужчин. Биодоступность увеличивается на фоне приема пероральных контрацептивов и снижается на фоне курения.

При назначении терапевтических дозCmax препарата увеличивалась пропорционально дозировке. При приеме более высоких доз отмечался более выраженный эффект первого прохождения через печень. Прием пищи (как обычной, так и с высоким содержанием жиров) не влиял ни на биодоступность, ни на степень всасывания. На фоне приема пищи с высоким содержанием жиров межиндивидуальная вариабельность показателей увеличивалась.

Распределение

Vss составлял порядка 35 л.

Связывание с белками плазмы - 95%, независимо от концентрации препарата, возраста или наличия почечной недостаточности. При печеночной недостаточности отмечалось двукратное увеличение свободной фракции препарата.

Биотрансформация

После приема внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет изоферментовCYP1A2 иCYP2С9. ИзоферментCYP2С19 также участвует в метаболизме агомелатина, однако его роль менее значима.

Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина неактивны, быстро связываются и выводятся почками.

Выведение

Выведение происходит быстро.T1/2 из плазмы составляет от 1 до 2 ч. Метаболический клиренс составляет около 1100 мл/мин. Выведение происходит в основном почками (80%) в виде метаболитов. Количество неизмененного препарата в моче незначительно. При повторном назначении препарата кинетика не меняется.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при однократном приеме агомелатина в дозе 25 мг фармакокинетические параметры значимо не изменялись. Из-за ограниченного клинического опыта следует соблюдать осторожность при назначении агомелатина пациентам с умеренной и выраженной почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

При назначении агомелатина в дозе 25 мг пациентам со слабо выраженной (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) хронической печеночной недостаточностью на фоне цирроза печени было отмечено увеличение его концентрации в плазме в 70 и 140 раз соответственно по сравнению с добровольцами, сопоставимыми по полу, возрасту и отношению к курению, но без печеночной недостаточности.

Пациенты пожилого возраста

При назначении агомелатина в дозе 25 мг пациентам пожилого возраста в возрасте от 65 лет и старше было отмечено, что средняяAUC и средняяCmax были в 4 и в 13 раз, соответственно, выше у пациентов в возрасте 75 лет и старше, по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Общее число пациентов, получавших 50 мг, было слишком низким, чтобы делать какие-либо выводы. Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Расовая принадлежность

Отсутствуют данные о расовых различиях фармакокинетических параметров.

Показания препарата Вальдоксан®

Лечение большого депрессивного расстройства у взрослых.

Противопоказания

повышенная чувствительность к агомелатину и/или любому из вспомогательных веществ препарата (см. «Состав»);

печеночная недостаточность (например, цирроз или заболевание печени в активной фазе) или повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза относительноВГН (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»);

одновременное применение мощных ингибиторов изоферментаCYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин) (см. «Взаимодействие»);

детский возраст до 18 лет (из-за отсутствия достаточного опыта клинического применения). У детей и подростков на фоне приема других антидепрессантов суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессивность, конфликтное поведение, раздражение) отмечались чаще по сравнению с группой плацебо.

Не следует применять препарат у пациентов с непереносимостью лактозы: лактазной недостаточностью, галактоземией и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

С осторожностью: пациенты с умеренной и выраженной почечной недостаточностью при лечении больших депрессивных эпизодов, при одновременном назначении агомелатина с умеренными ингибиторами изоферментаCYP1A2 (такими как пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин), пациенты с маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе, пациенты, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также пациенты, имевшие суицидальные намерения до начала терапии.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, употребляющим алкоголь в значительных количествах или принимающим препараты, способные вызвать нарушение функции печени.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении агомелатина во время беременности отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности).

Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных вредных воздействий на течение беременности, развитие эмбриона и плода, родовую деятельность и постнатальное развитие.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать назначения препарата Вальдоксан® во время беременности.

Неизвестно, проникает ли агомелатин в грудное молоко у женщин в период лактации.

В экспериментах на животных было показано, что агомелатин и его метаболиты проникают в грудное молоко.

Если лечение агомелатином необходимо, грудное вскармливание следует прекратить.

Побочные действия

В клинических исследованиях Вальдоксан® получали более 7900 пациентов с депрессией.

Побочные действия чаще всего были незначительно или умеренно выражены и наблюдались в первые 2нед лечения. Наиболее часто отмечались тошнота и головокружение. Отмеченные побочные действия, как правило, были преходящими и в основном не требовали прекращения лечения.

Частота побочных эффектов агомелатина приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неуточненной частоты.

Со стороныЦНС: часто - головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, мигрень; нечасто - парестезии, синдром беспокойных ног*.

Со стороныЖКТ: часто - тошнота, диарея, запор, боль в животе, рвота*.

Cо стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активностиАЛТ и/илиАСТ (более чем в 3 раза по сравнению сВГН у 1,4% пациентов на фоне приема агомелатина в дозе 25 мг в день и у 2,5% пациентов при приеме агомелатина в дозе 50 мг в день, по сравнению с 0,6% на фоне плацебо в клинических исследованиях); редко - гепатит, повышение активностиГГТ* (более чем в 3 раза по сравнению сВГН), повышение активностиЩФ* (более чем в 3 раза по сравнению сВГН), печеночная недостаточность*(1), желтуха*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - потливость; нечасто - экзема, кожный зуд*, крапивница*; редко - эритематозная сыпь, отек лица, отек Квинке*.

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткое зрение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.

Общие расстройства: часто - утомляемость.

Психические расстройства: часто - тревога; нечасто - ажитация и связанные с ней симптомы*, такие как раздражительность и беспокойство, агрессивность*, ночные кошмары*, необычные сновидения*; редко - мания/гипомания*, указанные симптомы могут быть также проявлением основного заболевания (см. «Особые указания»); галлюцинации*; неуточненной частоты - суицидальные мысли или суицидальное поведение (см. «Особые указания»).

Данные (дополнительных) обследований: редко - увеличение массы тела, снижение массы тела.

*Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных клинических исследований.

(1) Сообщалось только о нескольких случаях с летальным исходом или трансплантацией печени у пациентов с ранее имеющимися факторами риска поражения печени.

Взаимодействие

Потенциально возможное влияние другихЛС. Агомелатин на 90% метаболизируется в печени с участием изофермента цитохрома Р450 1А2 (CYP1A2) и на 10% - с помощьюCYP2С9/19. Поэтому любые препараты, метаболизм которых зависит от этих изоферментов, могут увеличивать или снижать биодоступность агомелатина.

Флувоксамин является сильным ингибитором изоферментаCYP1A2 и умеренным ингибитором изоферментаCYP2С9 и существенно замедляет метаболизм агомелатина, при этом концентрация агомелатина увеличивается примерно в 60 (12–412) раз. Поэтому одновременное применение агомелатина и сильных ингибиторов изоферментаCYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин) противопоказано. Одновременное назначение агомелатина и эстрогенов, которые являются умеренными ингибиторами изоферментаCYP1A2, приводит к увеличению концентрации агомелатина в несколько раз. Хотя комбинированное применение агомелатина и эстрогенов не сопровождалось ухудшением профиля безопасности проводимой терапии, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении агомелатина с другими умеренными ингибиторами изоферментаCYP1A2 (такими как пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) до накопления достаточного клинического опыта (см. «Особые указания»).

Рифампицин, как индуктор обоих цитохромов, участвующих в метаболизме агомелатина, может понижать биодоступность агомелатина.

Показано, что курение, индуцируя изоферментCYP1A2, понижает биодоступность агомелатина, особенно у пациентов, злоупотребляющих курением (>15 сигарет/день) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Потенциально возможное влияние агомелатина на другиеЛС.In vivo агомелатин не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Агомелатин не ингибирует изоферментCYP1A2in vivo и другие изоферменты цитохрома P450in vitro. Поэтому агомелатин не влияет на концентрациюЛС, метаболизм которых связан с этими изоферментами.

Препараты, в значительной степени связывающиеся с белками плазмы. Агомелатин не изменял свободную концентрацию препаратов, которые в значительной степени связываются с белками плазмы и, в свою очередь, они не влияли на концентрацию агомелатина.

ДругиеЛС. Выявлено отсутствие фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия агомелатина и препаратов, часто применяемых в целевой популяции пациентов: бензодиазепинов, препаратов лития, пароксетина, флуконазола и теофиллина.

Алкоголь. Не рекомендуется применение агомелатина совместно с алкоголем.

Электросудорожная терапия (ЭСТ). Отсутствуют данные о применении агомелатина одновременно с ЭСТ. Поскольку в опытах на животных агомелатин не способствовал возникновению судорог, нежелательные последствия совместного использования агомелатина и ЭСТ представляются маловероятными.

Способ применения и дозы

Внутрь, проглатывая целиком, не разжевывая, независимо от приема пищи.

При пропуске приема очередной дозы препарата, во время следующего приема Вальдоксан® принимается в обычной дозе (не следует принимать пропущенную дозу).

Для улучшения контроля пациентом приема препарата, на блистере, содержащем таблетки, отпечатан календарь.

Рекомендуемая суточная доза - 25 мг (1 табл.) однократно вечером. При отсутствии клинической динамики после двухнедельного лечения доза может быть увеличена до 50 мг (2 табл. по 25 мг) однократно вечером.

Решение об увеличении дозы должно быть принято с учетом возрастающего риска повышения уровня трансаминаз. Любое повышение дозы до 50 мг должно быть сделано на основании оценки пользы и риска для конкретного пациента и при строгом контроле печеночных проб.

Рекомендуется контролировать функцию печени в начале терапии и затем периодически, через 3, 6 (окончание купирующего периода терапии), 12 и 24нед (окончание поддерживающего периода терапии) после начала терапии, и в дальнейшем в соответствии с клинической ситуацией. При увеличении дозы следует контролировать функцию печени с той же частотой, что и в начале применения препарата.

Продолжительность лечения

Лекарственная терапия депрессии должна проводиться по крайней мере в течение 6 мес для полного прекращения симптомов.

Прекращение лечения

В случае прекращения лечения нет необходимости в постепенном снижении дозы.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность агомелатина (в дозе 25–50 мг/сут) подтверждена у пациентов с депрессией пожилого возраста моложе 75 лет. У пациентов в возрасте 75 лет и старше нет подтвержденных данных о наличии существенного эффекта. В связи с этим, Вальдоксан® не следует назначать пациентам данной возрастной группы (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»). Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Передозировка

Данные о передозировке агомелатина ограничены.

Симптомы: сонливость, боль в эпигастрии, беспокойство, слабость, тревога, ажитация, напряжение, головокружение, цианоз, недомогание.

При приеме пациентом агомелатина в дозе 2450 мг состояние нормализовалось самостоятельно, без нарушений со стороныССС или изменения лабораторных показателей.

Лечение: специфические антидоты для агомелатина неизвестны. Рекомендуется симптоматическое лечение и мониторинг в специализированных отделениях с последующим наблюдением.

Особые указания

Мониторинг показателей функции печени

Сообщалось о случаях поражения печени, включая печеночную недостаточность (приводивших в исключительных случаях к летальному исходу или требовавших трансплантации печени у пациентов с ранее имеющимися факторами риска поражения печени), повышение уровня печеночных ферментов более чем в 10 раз относительноВГН, гепатит и желтуху у пациентов, принимавших Вальдоксан®, в пострегистрационный период (см. «Побочные действия»). Большинство этих нарушений возникало в первые месяцы лечения. Характер поражения печени представляется главным образом гепатоцеллюлярным. Как правило, после прекращения терапии уровни трансаминаз возвращались к нормальным значениям. Рекомендуется контролировать функцию печени в начале терапии и затем периодически, через 3, 6 (окончание купирующего периода терапии), 12 и 24нед (окончание поддерживающего периода терапии) после начала терапии, и в дальнейшем в соответствии с клинической ситуацией. При увеличении дозы следует контролировать функцию печени с той же частотой, что и в начале применения препарата.

При повышении активности трансаминаз в сыворотке крови следует провести повторное исследование в течение 48 ч. Если активность трансаминаз более чем в 3 раза превышаетВГН, прием препарата следует прекратить. В дальнейшем следует регулярно контролировать функциональное состояние печени до нормализации активности трансаминаз.

При проявлении симптомов и признаков возможных нарушений функции печени (таких как темная моча, обесцвеченный стул, желтизна кожи/глаз, боль в правой верхней части живота, недавно появившаяся постоянная и необъяснимая утомляемость) прием Вальдоксана® следует немедленно прекратить.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Вальдоксан® пациентам с повышенной активностью трансаминаз до начала терапии (вышеВГН, но не более чем в 3 раза относительноВГН).

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Вальдоксан® пациентам с факторами риска развития нарушений функции печени, такими как ожирение/избыточная масса тела/неалкогольный жировой гепатоз, сахарный диабет, употребление алкоголя в значительных количествах или прием препаратов, способных вызывать нарушение функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность применения препарата у пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше) не установлена. В связи с этим Вальдоксан® не следует назначать пациентам этой возрастной группы (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Не следует назначать Вальдоксан® для лечения больших депрессивных эпизодов у пожилых пациентов с деменцией (из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата у данной группы пациентов).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значимого изменения фармакокинетических параметров не отмечалось. Однако опыт применения препарата Вальдоксан® при больших депрессивных эпизодах у пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности ограничен. При назначении препарата Вальдоксан® таким пациентам следует соблюдать осторожность.

Биполярные расстройства/мания/гипомания

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Вальдоксан® у пациентов с биполярными расстройствами, маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе. При появлении симптомов мании следует прекратить прием препарата.

Суицид/суицидальное поведение

При депрессивном состоянии повышен риск суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Риск сохраняется до наступления отчетливой ремиссии. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением вплоть до улучшения состояния (после начала терапии может пройти несколько недель, прежде чем состояние улучшится). Клинический опыт свидетельствует, что риск суицида может увеличиваться на ранних этапах наступления ремиссии.

Пациенты, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также пациенты, имевшие суицидальные намерения до начала терапии, относятся к группе риска и во время проведения терапии должны находиться под пристальным медицинским наблюдением.

Результаты метаанализа клинических исследований антидепрессантов у пациентов с психическими расстройствами свидетельствуют о повышенном риске суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет на фоне приема антидепрессантов по сравнению с плацебо.

В период лечения пациенты, особенно относящиеся к группе риска, должны находиться под пристальным медицинским наблюдением, особенно в начале терапии и при изменении дозы препарата. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за ними) должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу при ухудшении состояния, суицидальном и необычном поведении, а также при появлении суицидальных мыслей.

Совместное применение с ингибиторами изоферментаCYP1A2

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении агомелатина с умеренными ингибиторами изоферментаCYP1A2 (такими как пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) из-за возможности повышения концентрации агомелатина (см. «Взаимодействие»).

Влияние на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие высокой скорости психомоторных реакций. Исследований по изучению влияния препарата Вальдоксан® на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. Следует помнить о том, что головокружение и сонливость - частые побочные эффекты агомелатина.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг.

По 14 табл. в блистере (ПВХ/Ал). По 1, 2 блистера вложены в пачку картонную.

По 10 табл. в блистере (ПВХ/Ал). По 10 блистеров вложены в пачку картонную.

Упаковка для стационаров:

По 14 табл. в блистере (ПВХ/Ал). По 7 блистеров вложены в пачку картонную.

Производитель

Регистрационное удостоверение выдано фирме «Лаборатории Сервье», Франция.

Произведено: «Лаборатории Сервье Индастри», Франция.

905, шоссе Саран, 45520 Жиди, Франция.

Расфасовано и упаковано:

ООО «Сердикс», Россия.

Россия, Москва

Тел.: (495) 225-80-10; факс: (495) 225-80-11.

По всем вопросам обращаться в Представительство АО «Лаборатории Сервье».

Представительство АО «Лаборатории Сервье»: 115054, г. Москва, Павелецкая пл., 2, стр.3.

Тел.: (495) 937-07-00; факс: (495) 937-07-01.

Условия отпуска из аптек

• По рецепту.

Условия хранения препарата Вальдоксан®

• Специальных условий хранения не требуется.
• Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Вальдоксан®

• 3 года.
• Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.